Пограничные опухоли яичников

• Давыдова Ирина Юрьевна
• Кузнецов Виктор Васильевич
• Карселадзе Аполлон Иродионович
• Мещерякова Людмила Александровна

Резюме

В данной статье рассматриваются вопросы клинического течения, морфологии, диагностики и лечения серозных пограничных опухолей яичников. Представлены результаты собственного исследования, даны клинические рекомендации по лечению больных серозными пограничными опухолями яичников.

Ключевые слова:пограничные опухоли яичников, атипически пролиферирующие опухоли, серозные пограничные опухоли, неинвазивная микропапиллярная low grade серозная карцинома, карцинома яичника низкой степени злокачественности, муцинозная пограничная опухоль, эндометриоидная пограничная опухоль

Эпидемиология

Пограничные опухоли (код по МКБ 10: С56), или атипически пролиферирующие опухоли яичников (ПОЯ), составляют 15-20% всех эпителиальных новообразований яичников. Пограничные опухоли характеризуются благоприятным прогнозом для большинства больных, причиной тому является отсутствие стромальной инвазии (за исключением случаев микроинвазии) - основного отличительного признака ПОЯ от злокачественных эпителиальных опухолей.

К наиболее распространенным разновидностям ПОЯ относятся серозные (53%) и муцинозные (43%) варианты. Пограничные эндометриоидные, светлоклеточные и опухоли Бреннера встречаются в общей сложности в 4% наблюдений. В отличие от рака яичников пограничные опухоли, как правило, определяются на ранних стадиях заболевания и чаще обнаруживаются у женщин пременопаузального возраста. Больные ПОЯ в целом на 10 лет моложе пациенток, страдающих раком яичников (45 и 55 лет). Одним из факторов риска развития ПОЯ является бесплодие, в то время как беременность и лактация, напротив, обладают протективным действием [1-9]. Установление диагноза ПОЯ является прерогативой исключительно морфологического исследования, хотя и для него является непростой задачей.

Общая характеристика

ПОЯ не имеют специфической клинической симптоматики. Больные могут предъявлять жалобы на увеличение живота, боли различной интенсивности, ациклические кровянистые выделения. Иногда опухоли могут проявляться бессимтомными образованиями в малом тазу, самостоятельно обнаруживаемыми пациентками. Довольно часто ПОЯ обнаруживаются при хирургических вмешательствах, связанных с иными причинами [1, 10-13].

Специфических серологических критериев для ПОЯ не существует. Тем не менее, если сравнить уровень СА-125 у здоровых женщин и пациенток с ПОЯ, у последних значения превышают норму в 2 раза [14].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) с большей долей вероятности позволяет заподозрить ПОЯ, так как по его результатам можно дать объективную оценку о строении опухоли и визуализировать папиллярные разрастания до 0,2 см. Метод является высокоинформативным, позволяющим выявить предопухолевые изменения в яичнике и ранние формы злокачественного процесса [15]. Несмотря на выраженную схожесть изображений с серозным раком яичников, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) играют важную роль в дифференциальной диагностике ПОЯ [16].

У ¹/₃ больных с ПОЯ моложе 40 лет возможно выполнение органосохраняющих операций [17-20].

В большинстве исследований, посвященных изучению ПОЯ, установлено отсутствие эффективности химиотерапии [17, 19-21].

Серозные пограничные опухоли яичников

Серозные пограничные опухоли яичников (СПОЯ) более чем в 38% наблюдений являются билатеральными. Морфологический диагноз СПОЯ устанавливается в случаях, когда присутствует комплекс необходимых для этого диагноза гистологических характеристик. К ним относятся гиперплазия эпителия и сосочки, имеющие упорядоченное, иерархическое ветвление, несколько слоев эпителия, крупное ядро с легкой или умеренной атипией, отсутствие микроинвазии (3 мм по протяженности или на площади 5 мм²), перитонеальные импланты, отсутствие деструктивной инвазии [2230]. У беременных женщин микроинвазивный рост наблюдается в 80% наблюдений [31, 32]. В настоящее время случаи со стромальной микроинвазией ПОЯ классифицируются как аденокарцинома низкой степени злокачественности (Low grade serous carcinomas). Они отличаются благоприятным течением, микроинвазия в данном случае не ухудшает прогноза особенно при I стадии заболевания [33]. При микроинвазии СПОЯ консервативные объемы хирургических вмешательств вполне приемлемы [7, 9].

Экстраовариальное распространение характерно для СПОЯ. Импланты встречаются у 30% больных СПОЯ. Вопрос о делении имплантов на инвазивные и неинвазивные в настоящее время трактуются более детально с привлечением большого количества сугубо морфологических признаков. Наличие большого количества инвазивных имплантов на сегодняшний день рассматривается как рак Low grade [34].

У 27% больных клетки серозной пограничной опухоли можно обнаружить в лимфоузлах, однако, в отличие от злокачественных опухолей, на прогноз это не влияет [35].

При СПОЯ мутации KRAS наблюдаются более чем в 50% случаев, а мутации BRAF встречаются более чем у ¹/₃ больных [36-38].

СПОЯ микропапиллярного варианта (неинвазивная микропапиллярная Low grade серозная карцинома) составляет 6-26% всех СПОЯ. Микропапиллярный компонент при микропапиллярном варианте СПОЯ занимает площадь не более 5 мм в длину. Если площадь больше и наблюдается увеличение ядерной атипии, опухоль классифицируется как Low grade серозная карцинома [39, 40]. Микропапиллярные СПОЯ чаще встречаются при распространенных стадиях заболевания. При микропапиллярном варианте СПОЯ инвазивные и неинвазивные импланты (как они ранее классифицировались) встречаются с одинаковой частотой - 40%, а у 20% больных микропапиллярными СПОЯ наблюдаются смешанные инвазивные и неинвазивные импланты [39]. При микропапиллярном варианте СПОЯ отмечается большая частота рецидивов по сравнению с типичным вариантом СПОЯ и менее благоприятный прогноз.

Прогноз СПОЯ зависит от стадии заболевания, так как при начальных стадиях болезни рецидивы развиваются в среднем у 5% больных, при распространенных - у 25%. 5-летняя выживаемость при I-II стадиях соответствует 98%, а при III-IV - 82-90% [41, 42].

Широкое внедрение органосохраняющих операций позволяет сохранить менструальную функцию у 95-100% больных, а способность к спонтанным беременностям у 40-72% пациенток. Влияние беременности на прогрессирование заболевания не установлено, поэтому вопрос о предстоящей беременности можно решать спустя 3-6 мес после органосохраняющего лечения [43, 44].

ПОЯ несерозных гистотипов (муцинозные, эндометриоидные, Бреннера, светлоклеточные) - это, как правило, односторонние образования, для которых не характерны перитонеальные импланты.

Муцинозные пограничные опухоли яичников

Муцинозные пограничные опухоли яичников (МПОЯ) составляют 35-45% всех ПОЯ, занимают 2-е место после СПОЯ. Дифференциальная диагностика МПОЯ с инвазивным муцинозным раком яичника и метастазами в яичнике крайне затруднительна. Нередко метастазы злокачественной опухоли аппендикса в яичнике принимают за МПОЯ, в связи с чем аппендэктомия ранее являлась этапом хирургического лечения МПОЯ. В настоящее время аппендэктомия рекомендована только тем больным, у которых при внимательном осмотре аппендикса определяется патология. Обычно МПОЯ представлены односторонними опухолями крупных размеров. Тем не менее встречаются и двусторонние опухоли (5% при интестинальном типе МПОЯ и 30-40% при эндоцервикальном типе). Импланты для МПОЯ не характерны. В случаях обнаружения имплантов при муцинозных опухолях в первую очередь необходимо исключить злокачественную природу первичной опухоли яичника или его метастатическое поражение.

Одним из характерных осложнений МПОЯ является псевдомиксома брюшины. 10-летняя выживаемость при МПОЯ составляет 95% [24, 45, 46].

Классификация и определение стадии

В соответствии с гистологической классификацией (ВОЗ, 2014 г.) выделяют следующие варианты пограничных опухолей:

Серозные опухоли:

Серозная пограничная/атипически пролиферирующая опухоль.

Серозная пограничная опухоль - микропапиллярный вариант/неинвазивная Low grade серозная карцинома.

Муцинозные опухоли:

Муцинозная пограничная/атипически пролиферирующая муцинозная опухоль.

Эндометриоидные опухоли:

Эндометриоидная пограничная/атипически пролиферирующая эндометриоидная опухоль.

Светлоклеточные опухоли:

Светлоклеточная пограничная/атипически пролиферирующая светлоклеточная опухоль.

Опухоли Бреннера:

Пограничная опухоль/атипически пролиферирующая опухоль Бреннера.

Серозно-муцинозные опухоли:

Серозно-муцинозная/атипически пролиферирующая серозно-муцинозная опухоль.

Пограничные опухоли яичников стадируют согласно классификациям TNM и FIGO рака яичников (8-е издание, 2014 г.).

Материал и методы

Проведен ретроспективный и проспективный анализ 405 больных с СПОЯ за 1970-2013 гг., проходивших обследование и лечение в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России (Москва) (далее - НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина). Настоящее исследование включало 2 этапа:

1 - ретроспективный анализ 245 историй болезней больных с СПОЯ, подвергшихся лечению в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с 1970 по 2013 г. В историях болезней изучены статус на момент обращения, течение болезни, частота рецидивов и выживаемость;

2 - проспективное исследование, в которое были включены 105 пациенток, проходивших лечение в стационаре НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, и 55 пациенток, оперированных в других лечебных учреждениях в органосохраняющих объемах.

Все 160 пациенток проспективной группы подверглись динамическому наблюдению, сроки которого варьировали от 5 до 10 лет. Данным больным проводили УЗИ брюшной полости как на дооперационном этапе, так и при динамическом контроле после органосохраняющих хирургических вмешательств. Морфологический материал больных, оперированных в других лечебных учреждениях, повторно пересматривали в лаборатории патологической анатомии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

Результаты

В нашем исследовании возраст больных варьировал в широком диапазоне, минимальный возраст составлял 15 лет, максимальный - 78 лет (медиана - 38 лет).

Более ¹/₃ больных (37,2%) жалоб не предъявляли. Основные жалобы: боли внизу живота (32,2%), увеличение живота в объеме (15,1%), острые боли в животе (7,9%) и др. Причины, по которым больные попадали в гинекологический стационар: жалобы (42,7%), профосмотр или обследование в связи с интеркуррентными заболеваниями (40,3%), симптом "острого живота" (6,8%), бесплодие (6,4%) и др.

Уровень маркера СА-125 на дооперационном этапе определялся у 184 больных (табл. 1). У большинства пациенток с СПОЯ (80,4%) уровень СА-125 не превышал 148 Е/мл.

В нашей работе медиана СА-125 до первой операции была равна 98,5 Е/мл. Отчетливо определялась корреляция показателей СА-125 со стадией заболевания, поскольку при IIIC стадии мы наблюдали очень высокие уровни маркера - от 1500 до 6554 Е/мл. Минимальный уровень составил 1 Е/мл, а средний - 420 Е/мл.

Таким образом, можно утверждать, что высокий уровень СА-125 (от 700 до 6500 Е/мл) характерен для распространенных ПВ-ШС стадий заболевания. Однако в редких случаях очень высоких показателей маркера (13,3%) стадия может оказаться ранней - 1В, а СА-125 может изменяться в пределах от 2266 до 6554 Е/мл.

Репродуктивная функция больных СПОЯ была следующей: нормальные беременности и роды наблюдались у 61,5% больных, у 25,4% беременностей не было, у 57 (14,1%) пациенток установлено первичное бесплодие (вторичное - у 1%). У 37,3% в анамнезе были артифициальные аборты, у 0,5% - выкидыши, у 19 (4,7%) пациенток СПОЯ в анамнезе отмечена внематочная беременность, из них у 5 (1,2%) отмечалось несколько внематочных беременностей. В 4,2% наблюдений больные СПОЯ - virgo. У 15 (3,7%) пациенток заболевание выявлено на фоне беременности и после родоразрешения больные подверглись хирургическому лечению в различных объемах.

Морфологическая оценка опухоли яичников - наиболее важный и довольно сложный этап диагностики, требующий участия квалифицированного морфолога. Так, мы наблюдали высокую долю диагностических ошибок на этапах первичной диагностики послеоперационного материала. Из всех 191 (47,1%) пациенток с СПОЯ, оперированных в других лечебных учреждениях и включенных в нашу работу, только у 92 (48%) больных был установлен правильный диагноз. Иначе говоря, более чем в половине случаев наблюдались ошибки морфологической диагностики чаще в сторону гипердиагностики. Так, у ²/₃ больных СПОЯ ошибочно трактовалась как рак яичников, а у ¹/₃ как доброкачественная опухоль.

Асцит - нечасто встречающийся симптом при СПОЯ. Так, в нашем исследовании выпот в брюшной полости, или асцит, наблюдался у 14,3% пациенток. У 85,7% больных с СПОЯ асцита не наблюдалось. Среднее количество асцитической жидкости составило 300 мл, минимальный объем был в виде выпота - 20-50 мл, максимальный - 15 л. Несмотря на то что объем асцитической жидкости мог быть выраженным от 5 до 15 л, в 5 наблюдениях у больных с выраженным асцитом встречалась IA стадия заболевания. Наличие асцита не влияло на выживаемость без прогрессирования (ВБП) (рис. 1).

Цитологическое исследование асцитической жидкости не всегда соответствовало морфологическому диагнозу. При цитологическом исследовании у 5 (25%) пациенток в асците обнаружены клетки СПОЯ, у 12 (60%) больных найденные клетки интерпретированы как клетки рака. При гистологическом исследовании диагноз рака был подтвержден только у 1 (5%) больной, у остальных - 11 (55%) больных - опухоль соответствовала серозной пограничной цистаденоме. Наличие клеток опухоли в смывах при I стадии не влияло на выживаемость без прогрессирования (табл. 2).

СПОЯ почти у 60% больных встречалась в начальной стадии заболевания (табл. 3).

При статистическом анализе было установлено, что ВБП при III стадии была статистически значимо меньше, чем при I или II стадии заболевания (р=0,001) (табл. 4).

Одномоментное двустороннее поражение яичников отмечено у 36,5% больных. В большинстве это касалось случаев больных с макроскопическими и ультразвуковыми признаками двустороннего опухолевого поражения. В дальнейшем у 19% пациенток, перенесших одностороннюю аднексэктомию по поводу СПОЯ, во втором яичнике de novo возникала СПОЯ в сроки от 6 мес до 20 лет, т.е. с течением времени количество больных с поражением двух яичников возрастало с 38,7 до 43,2%.

Хирургическое лечение больных с серозными пограничными опухолями яичников

Сроки хирургического вмешательства от появления первых симптомов или выявления кисты яичника до первой операции варьировали от 2 нед до 192 мес (медиана - 1 мес). При статистическом исследовании мы не выявили влияния сроков выполнения операции на выживаемость больных СПОЯ.

Временной диапазон изучаемой проблемы превысил 40 лет и включал период с 1970 по 2013 г. Ниже представлена гистограмма распределения объемов хирургических вмешательств в разные периоды времени (рис. 2).

Троакарные рецидивы мы встречали только в 3 наблюдениях, все 3 пациентки были оперированы, сейчас наблюдаются, без признаков прогрессирования заболевания. Срок наблюдения - более 20 лет.

При статистической оценке влияния объема хирургического вмешательства на выживаемость было установлено, что объем операции не оказывал статистически значимого влияния на ВБП (р=0,230) (табл. 5).

Консервативные и ультраконсервативные операции при серозных пограничных опухолях яичников

Повторные операции после первичных нерадикальных операций были выполнены у 153 (82,7%) из 185 пациенток с СПОЯ, перенесших консервативные и ультраконсервативные операции.

Обобщая полученные результаты, можно заключить, что в группе больных, у которых обнаруживали СПОЯ в контралатеральном яичнике, важным признаком стал интервал между первой и второй операцией и ультразвуковые признаки пограничной опухоли в оставшемся яичнике.

Операции, выполняемые профилактически сразу после первой операции без клинических признаков опухолевой патологии другого яичника, в 91% случаев не оправданы (табл. 6).

Повторные операции, которые выполняли больным после лапароскопических резекций яичника, позволили гистологически выявить остаточную опухоль в 25 (71,4%) случаев.

Противоположная ситуация наблюдалась при резекциях яичника путем лапаротомии. Из 16 пациенток, которым выполнялась ультраконсервативная операция открытым доступом, у 13 (81,3%) пациенток в резецированном яичнике СПОЯ не обнаружено. Остаточная опухоль обнаружена всего у 3 (18,7%) больных, причем обращает на себя внимание тот факт, что повторные операции у этих больных были выполнены не сразу после первой операции, а через 3, 4 и 1,5 года при появлении в яичнике солидно-кистозного компонента при УЗИ (табл. 7).

Удаление неизмененного яичника или яичника с гладкой тонкостенной кистой приводило к тому, что в 24,5% случаев придатки удаляли без достаточных оснований.

Резекция контралатерального яичника выполнена 108 больным. У 54 (50%) пациенток патологии в резецированном яичнике не обнаружено.

При выявлении ультразвуковых признаков рецидива СПОЯ в 90,5% наблюдений можно ожидать морфологически доказанный рецидив опухоли. УЗИ можно считать важным методом инструментальной диагностики при мониторинге рецидива СПОЯ.

Эти данные свидетельствуют об отсутствии экстренности при повторном планировании хирургического вмешательства.

Интервал от первой до второй операции является важным фактором в выявлении рецидива СПОЯ. Интервал от 1 года и более, присутствие ультразвуковых признаков солиднокистозного образования в резецированном яичнике с большей долей вероятности будет говорить в пользу рецидива в нем.

У 7 (9,2%) больных в результате первой ререзекции опухоли не обнаружено, а в результате второй ререзекции была обнаружена СПОЯ. 3 больным выполнено 3 ререзекции, в результате при первой ререзекции опухоли не обнаружено, а при второй и третьей ререзекции обнаружена СПОЯ.

В группе больных, которым выполнялись консервативные операции (185 пациенток) наблюдались не только I стадии заболевания: II стадии СПОЯ (IIB и ПС) были у 15 (8,2%) больных, III стадии - у 31 (16,8%) больной (IIIA и IIIB стадии).

Соответственно в этой группе были пациентки с дис-семинацией в малом тазу [26 (14,1%) больных] и даже в брюшной полости у 3 пациенток. При повторных операциях у 16 больных с диссеминацией в малом тазу наблюдалась регрессия имплантов, химиотерапия данным больным не проводилась.

После органосохраняющих объемов хирургических вмешательств менструальная функция восстановилась у всех пациенток, у 35 (21%) больных возникли самостоятельные беременности, 27 (16,5%) пациентки родили здоровых детей, из них 9 (5,5%) женщин забеременели и родили в промежутке между операциями по поводу СПО оставшегося яичника. Одна из них забеременела и родила в межрецидивный период (троакарный рецидив).

Также в нашем исследовании было 11 пациенток, которые забеременели и родили здоровых детей после удаления СПОЯ. У всех этих больных стоял диагноз первичного бесплодия.

В целом повторные операции были оправданы у 87 (73,1%) больных, причем у тех 83,3%, у которых по данным УЗИ в яичнике определялись признаки опухоли (кисты с папиллярными разрастаниями и/или перегородками). Соответственно, у 26,9% пациенток повторные операции были нецелесообразны.

Тем не менее повторные операции не влияли на выживаемость, поскольку, как уже говорилось, ультраконсервативные и консервативные операции отличались наиболее высокой безрецидивной и общей выживаемостью.

Таким образом, ²/₃ больных с СПОЯ, подвергшихся консервативным операциям на I этапе, нуждаются в первой повторной операции, каждая 10-я больная - во второй и в крайне редких случаях необходима третья повторная операция.

Лишь в половине наблюдений повторные операции оправданы (табл. 8).

Объемы повторных операций в зависимости от технических возможностей также могут быть органосохраняющими.

Макроскопические особенности серозных пограничных опухолей яичников

Размеры СПОЯ варьировали от 4-5 до 40 см в диаметре. Было отмечено, что при размере опухоли <10 см I стадия заболевания встречалась на 10,5% чаще по сравнению с опухолями >10 см. Количество экстрагонадных рецидивов в группе больных с опухолью размерами >10 см было незначительно выше (на 1,8%).

При изучении разрыва капсулы опухоли, который мы наблюдали у 16 больных, было установлено, что этот процесс при I стадии СПОЯ достоверно не влиял на выживаемость без прогрессирования (табл. 9).

Микроскопические особенности серозных пограничных опухолей яичников

Микроскопическое строение СПОЯ в целом характеризовалось однотипностью в отличие от других, например, муцинозных вариантов пограничных новообразований. Исходная бластемная ткань всегда имела однослойную структуру. В тех случаях, когда в срез попадали участки прилежащей ткани яичника, были четко видны переходы от выстилки кистознососочковой опухоли к активированному покрову яичника. Очень часто переход осуществлялся через структуры грубососочкового папилломатоза. Последние макроскопически могут создавать ложное впечатление массивности опухоли. Подобная особенность еще раз подчеркивает важность количественного учета удельного веса пограничных структур в серозных опухолях с разными стадиями морфогенеза.В самом деле, очажки, соответствующие описанным клеточным элементам, мы находили в ≤5% СПОЯ, однако никакой связи с прогнозом или с особенностями клинического течения мы не уловили. Однако там же, в разделе микроинвазии классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) акцентирует наше внимание на другие структуры - однозначного микрососочкового рака, с признаками инвазии, т.е. переход в инвазивный микропапиллярный рак.

Большой сальник

Важным вопросом в изучении СПОЯ является роль большого сальника. Нередко больным первоначально большой сальник не удаляли, поскольку пациентки были оперированы по поводу кисты яичника без подозрений на возможный пограничный характер опухоли. Больные поступали в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, где им выполнялись повторные, стадирующие операции. Мы изучили влияние резекции большого сальника на безрецидивную выживаемость и разделили больных на 3 группы: 1-я - пациентки, которым первоначально выполняли резекцию большого сальника; 2-я - больные, которым не выполняли резекцию большого сальника; 3-я - пациентки, которым выполняли резекцию большого сальника при повторных стадирующих операциях, по факту получения гистологического заключения СПОЯ.

Из табл. 10 следует, что 5-летняя ВБП была несколько выше в группе больных, которым на первом этапе резекцию большого сальника не выполняли. Лучшие цифры 10-летней ВБП получены в группе пациенток, которым сальник удален позже (94,5%). Различия между этими тремя группами статистически значимы (р=0,012).

По нашему мнению, подобные результаты были получены в связи с тем, что большой сальник у многих больных удаляли на первом этапе при видимом распространении опухоли за пределы яичников, т.е. при видимой распространенной стадии заболевания. У всех пациенток, у которых большой сальник не удаляли или удаляли позже (при рецидиве в яичнике или профилактически, после установления диагноза СПОЯ), стадия не превышала IIIA, а в большинстве случаев была I.

Таким образом, не следует стремиться к резекции большого сальника, если он не был удален на первом этапе лечения. Достаточно наблюдения с помощью УЗИ, при рецидиве СПОЯ всегда остается возможность резецировать большой сальник позже.

Экстраовариальное распространение серозной пограничной опухоли яичника

Экстраовариальное распространение наблюдали у 143 (35%) больных СПОЯ (табл. 11). Это были мелкие белесоватые налеты по брюшине малого таза, называемые имплантами, и опухолевая диссеминация в различных отделах брюшной полости.

Импланты по брюшине морфологически были установлены у 93 (23%) больных СПОЯ, из них инвазивные импланты выявлены у 15 (16,1%) пациенток, импланты в большом сальнике у 27% больных СПОЯ. При повторном пересмотре стеклопрепаратов выявлено, что практически у всех больных импланты располагались под мезотелиальным покровом брюшины, т.е. были инвазивными.

Мы провели статистический анализ влияния имплантов на безрецидивную выживаемость. Оказалось, что наличие имплантов по брюшине ассоциировалось со статистически значимой меньшей ВБП (р=0,002) (табл. 12).

Как и присутствие имплантов, наличие опухолевой диссеминации статистически значимо влияло на ВБП (р<0,001). При наличии диссеминации в брюшной полости (по париетальной и висцеральной брюшине) прогноз был наихудшим: 5- и 10-летняя ВБП составляла 80,6 и 63,8% соответственно (табл. 13).

Микропапиллярный вариант серозных пограничных опухолей яичников и инвазивный рак low grade на их фоне

У 14 пациенток на фоне СПОЯ был установлен рак Low grade. Прогрессирование и летальный исход произошел у 71% больных распространенными стадиями рака low grade яичников на фоне СПОЯ. Появление метастазов рака low grade по брюшине приводило к неблагоприятному течению заболевания. При раке low grade была отмечена временная эффективность проводимой химиотерапии, оцененная данными КТ и МРТ. Однако химиотерапия не способна излечить больных с диссеминацией рака low grade. Во всех наблюдениях прогрессирование возникало вновь, чаще всего в течение 4 лет. Начальные стадии заболевания (n=3) - IA, IB, IIA, IIB стадии - протекали благоприятно, без прогрессирования. При этом необходимо отметить, что при IIB стадии выполняли полную циторедуктивную операцию без остаточной опухоли. Прослеженность составила 5 лет.

Микропапиллярный вариант СПОЯ наблюдали у 10 больных. Для микропапиллярного варианта СПОЯ характерно первичное бесплодие (70%) и двустороннее поражение яичников (90%), чаще синхронное. Если изменений во втором яичнике не наблюдается, контралатеральный яичник может быть вовлечен спустя 1-2 года после первой операции. Микропапиллярные СПОЯ могут протекать по двум вариантам: доброкачественно (если нет инвазии) или злокачественно (если опухоль представлена инвазивным раком Low grade). Основным критерием, позволяющим прогнозировать течение заболевания, согласно новой классификации, является точная морфологическая оценка опухоли.

Внегонадные рецидивы СПОЯ развились у 37 (9,1%) больных. При анализе полученных данных мы пришли к заключению, что причинами развития локальных рецидивов, мультифокальных опухолей и диссеминации могут быть несколько факторов. Локальные рецидивы (n=23) развивались в месте удаленного яичника, мультифокальные рецидивы (n=7) - из очагов множественных имплантов, которые развивались в СПОЯ. Источником солитарных рецидивных опухолей, возникающих по брюшине или жировой клетчатке, также являлись очаги имплантов, в редких случаях это могли быть троакарные рецидивы (n=3). Второй причиной мультифокальных рецидивов и диссеминации являлись мультицентрические зачатки эндосальпингоза, которые трансформировались в СПОЯ. Отдельно необходимо выделить случаи выявления в рецидивной опухоли и диссеминатах рака, возможно, не распознанного в первичной опухоли, которая трактовалась как серозная пограничная цистаденома. Можно также предположить, что в диссеминатах происходила дедифференцировка опухоли с появлением структур рака Low grade.

Химиотерапия серозных пограничных опухолей яичников

Большинство авторов утверждают, что химиотерапия неэффективна при лечении пограничных опухолей яичников. Тем не менее в мировой и отечественной литературе, в том числе в ряде рекомендаций, можно встретить публикации, в которых авторы рекомендуют проведение химиотерапии при II-III стадиях заболевания. Чтобы ответить на вопрос, эффективна ли химиотерапия при лечении СПОЯ, мы провели статистический анализ в зависимости от стадии заболевания.

В нашем исследовании химиотерапию после операции проводили 140 (34,6%) больным СПОЯ в различных режимах. Режимы без производных платины проводили 61 (43,6%) больным, платиносодержащие режимы - 74 (52,9%) пациенткам, у 5 (3,6%) больных данные о режимах химиотерапии отсутствовали.

Как ни странно, мы получили результаты, при которых отмечалось негативное влияние химиотерапии на выживаемость (табл. 14).

Из анализа следовало, что назначение химиотерапии ассоциировалось со статистически значимо меньшей продолжительностью ВБП (р<0,001).

Из статистического анализа очевидно, что химиотерапия в лечении СПОЯ неэффективна, а назначалась она в большинстве случаев у больных с распространенной стадией заболевания - фактора, влияющего на ВБП.

Общая выживаемость (ОВ) больных СПОЯ соответствовала 98,9% (5-летняя) и 94,9% (10-летняя) (рис. 3).

Таким образом, принимая во внимание полученные данные, мы выявили ряд факторов, влияющих на ВБП. К ним относятся: стадия (III стадия vs I-II стадии), наличие имплантов по брюшине, эндосальпингоза, остаточной опухоли в малом тазу или в брюшной полости, степень диссеминации опухоли до операции, проведение химиотерапии. Для того чтобы определить, какие факторы имеют независимое прогностическое значение, был выполнен многофакторный регрессионный анализ Кокса. Из данного анализа следует, что наличие остаточной опухоли по париетальной и висцеральной брюшине (не малый таз, а вся брюшная полость) является единственным независимым негативным прогностическим фактором в отношении ВВП, увеличивая риск прогрессирования в 12,6 раза (HR=12,6, 95% доверительный интервал 1,5-102,9; р=0,018).

Литература

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб. : Фолиант, 2002. 542 c.

2. Acs G. Serous and mucinous borderline (low malignant potential) tumors of the ovary // Am. J. Clin. Pathol. 2005. Vol. 123, suppl. P. 13-57.

3. Gotlieb W.H., Chetrit A., Menczer J. et al. Demographic and genetic characteristics of patients with borderline ovarian tumors as compared to early stage invasive ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 2005. Vol. 97, N 3. Р 780-783.

4. Lodhi S., Najam S., Pervez S. DNA ploidy analysis of borderline epithelial ovarian tumours // J. Pak. Med. Assoc. 2000. Vol. 50, N 10. P. 349-351.

5. Lu K.H., Cramer D.W., Muto M.G. et al. A population-based study of BRCA1 and BRCA2mutations in Jewish women with epithelial ovarian cancer // Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 93, N 1. Р. 34-37.

6. Riman T., Dickman P.W., Nilsson S. et al. Risk factors for epithelial borderline ovarian tumors: result of a Swedish case - control study // Gynecol. Oncol. 2001. Vol. 83, N 3. P. 575-585.

7. Scully R.E., Young R.H., Clement P.B. Tumor like lesions // Tumors of the Ovary and Maldeveloped Gonads, Fallopian Tube and Broad Ligament. Washington : Armed Forces Institute of Pathology, 1998. P. 443-444.

8. Shim S.H., Kim S.N., Jung P.S. et al. Impact of surgical staging on prognosis in patients with borderline ovarian tumours: a meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2016. Vol. 54. P. 84-95.

9. Silva E.G., Kurman R.J., Russell P., Scully R.E. Symposium: ovarian tumors of borderline malignancy // Int. J. Gynecol. Pathol. 1996. Vol. 15, N 4. P. 281-302.

10. Губина О.В. Особенности клинического течения и лечения пограничных опухолей яичников : дис. ... канд. мед. наук. М., 1995. 78 с.

11. Ayhan A., Akarin R., Develioglu O. et al. Borderline epithelial ovarian tumors // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol. 1991. Vol. 31, N 2. P. 174-176.

12. Goldman T.L., Chalas E., Chumas J. et al. Management of borderline tumors of the ovary // South. Med. J. 1993. Vol. 86, N 4. P. 423-425.

13. Jimenez A.M., Miralles Pi R.M., Sanchez A.E. et al. Ovarian tumors of low malignant potential (borderline). A retrospective study of 31 cases // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1994. Vol. 15, N 4. P. 300-304.

14. Welander C.E. What do CA-125 and other antigens tell us about ovarian cancer biology? // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1992. Vol. 155, suppl. P. 85-93.

15. Гус А.И. Ультразвуковая диагностика предраковых состояний и ранних форм серозного рака яичников // Материалы Российского симпозиума с международным участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака" (Новгород, 23-24 июня 1994 г.). СПб., 1994. С. 33-34.

16. de Souza N.M., O'Neill R., Mclndoe G.A. et al. Borderline tumors of the ovary: CT and MRI features and tumor markers in differentiation from stage I disease // AJR Am. J. Roentgenol. 2005. Vol. 184, N 3. P. 999-1003.

17. Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Карселадзе А.И., Мещерякова Л.А. Пограничные опухоли яичников: вопросы химиотерапии и прогноза // Опухоли женской репродукт. системы. 2015. Т. 11, № 3. С. 72-75.

18. Новикова Е.Г., Шевчук А.С., Завалишина Л.Э. Некоторые аспекты органосохраняющего лечения пограничных опухолей яичников // Рос. онкол. журн. 2010. № 4. С. 15-20.

19. Heintz A.P., Odicino F., Maisonneuve P. et al. Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006. Vol. 95, suppl. 1. P. 161-192.

20. Vasconcelos I. Management of borderline ovarian tumors -state of the art // Uterus Ovary. 2015. Vol. 2. P. 1-6.

21. Vasconcelos I., de Sousa Mendes M. Conservative surgery in ovarian borderline tumours: a meta-analysis with emphasis on recurrence risk // Eur. J. Cancer. 2015. Vol. 51, N 5. P. 620-631.

22. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников (морфология, гистогенез, вопросы патогенеза). Л. : Медгиз, 1961. 336 с.

23. Железнов Б.И. Вопросы дифференциальной гистологической диагностики доброкачественных, пролиферирующих (пограничных) опухолей и ранних формах злокачественных опухолей яичников. М., 1984. С. 50-53.

24. Карселадзе А.И. К морфологии муцинозных пограничных опухолей яичников // Арх. пат. 1989. Т. 51, № 5. С. 40-46.

25. Hogg R., Scurry J., Kim S.N. et al. Microinvasion links ovarian serous borderline tumor and grade 1 invasive carcinoma // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 106, N 1. P. 44-51.

26. Leitao M.M. Micropapillary pattern in newly diagnosed borderline tumors of the ovary: what's in a name? // Oncologist. 2011. Vol. 16, N 2. P. 133-135.

27. Longacre T.A., Kempson R.L., Hendrickson M.R. Well-differentiated serous neoplasms of the ovary // Pathology (Phila.). 1993. Vol. 1, N 2. P. 255-306.

28. Morice P., Camatte S., Wicart-Poque F. et al. Results of conservative management of epithelial malignant and borderline ovarian tumours // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 9, N 2. P. 185-192.

29. Morice P., Uzan C., Fauvet R. et al. Borderline ovarian tumour: pathological diagnostic dilemma and risk factor for invasive or lethal recurrence // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13, N 3. P. 103-115.

30. Silva E.G., Gershenson D.M., Malpica A., Deavers M. The recurrence and the overall survival rates of ovarian serous border line neoplasms with noninvasive implants is time dependent // Am. J. Surg. Pathol. 2006. Vol. 30, N 11. P. 1367-1371.

31. McKenney J.K., Balzer B.L., Longacre T.A. Patterns of stromal invasion in ovarian serous tumors of low malignant potential (borderline tumors): a reevaluation of the concept of stromal microinvasion // Am. J. Surg. Pathol. 2006. Vol. 30, N 10. P. 1209-1221.

32. Mooney J., Silva E., Tornos C., Gershenson D. et al. Unusual features of serous neoplasms of low malignant potential during pregnancy // Gynecol. Oncol. 1997. Vol. 65, N 1. P. 30-35.

33. Katzenstein A.L., Mazur M.T., Morgan T.E., Kao M.S. Proliferative serous tumors of the ovary. Histologic features and prognosis // Am. J. Surg. Pathol. 1978. Vol. 2, N 4. P. 339-355.

34. Kurman R.J., Carcanqiu M.L., Herrington C.S., Young R.H. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 4th ed. Lyon : IARS, 2014. 307 p.

35. Fadare O. Recent developments on the significance and pathogenesis of lymph node involvement in ovarian serous tumors of low malignant potential (borderline tumors) // Int. J. Gynecol. Cancer. 2009. Vol. 19, N 1. P. 103-108.

36. Kempson R.L., Hendrickson M.R. Ovarian serous borderline tumors: the citadel defended // Hum. Pathol. 2000. Vol. 31, N 5. P. 525-526.

37. Shih le M., Kurman R.J. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis // Am. J. Pathol.

2004. Vol. 164, N 5. P. 1511-1518.

38. Shih le M., Kurman R.J. Molecular pathogenesis of ovarian borderline tumors: new insights and old challenges // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11, N 20. P. 7273-7279.

39. Burks R.T., Sherman M.E., Kurman R.J. Micropapillary serous carcinoma of the ovary. A distinctive low-grade carcinoma related to serous borderline tumors // Am. J. Surg. Pathol. 1996. Vol. 20, N 11. P. 13191330.

40. Seidman J.D., Kurman R.J. Ovarian serous borderline tumors: a critical review of the literature with emphasis on prognostic indicators // Hum. Pathol. 2000. Vol. 31, N 5. P. 539-557.

41. Du Bois A., Ewald-Riegler N., du Bois O., Harter P. Borderline tumors of the ovary - a systematic review // Geburtsh. Frauenheilk. 2009. Vol. 69. Р. 807-833.

42. Trope C., Davidson B., Paulsen T. et al. Diagnosis and treatment of borderline ovarian neoplasms "the state of the art" // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2009. Vol. 30, N 5. Р. 471-482.

43. Fauvet R., Poncelet C., Boccara J. et al. Fertility after conservative treatment for borderline ovarian tumors: a French multicenter study // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83, N 2. P. 284-290.

44. Tinelli F., Tinelli R., La Grotta F. et al. Pregnancy outcome and recurrence after conservative laparoscopic surgery for borderline ovarian tumors // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. Vol. 86, N 1. Р. 81-87.

45. Hauptmann S., Friedrich K., Redline R., Avril S. Ovarian borderline tumors in the 2014 WHO classification: evolving concepts and diagnostic criteria // Virchows Arch. 2017. Vol. 470, N 2. P. 125-142.

46. Kleppe М., Bruls J., van Gorp T., Massuger L. et al. Mucinous borderline tumours of the ovary and the appendix: a retrospective study and overview of the literature // Gynecol. Oncol. 2014. Vol. 133, N 2. P. 155-158.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)