В виду того что состояние лимфатических узлов (ЛУ) является основным показателем прогноза выживаемости при раке вульвы (РВ) [1], определение их метастатического поражения становится первостепенной задачей. Рецидивы в паховых областях по сравнению с локальными имеют наихудший прогноз и в меньшей степени поддаются лечению, смертность достигает 75% [2]. Первоначально хирургическое лечение РВ сопровождалось удалением пахово-бедренных ЛУ, что неизбежно вело к послеоперационным осложнениям - лимфедеме (30-70%), несостоятельности послеоперационной раны (20-40%) [3, 4].
По статистике, только 1/3 пациентов с начальным РВ, которым показана пахово-бедренная лимфодиссекция, имеют метастазы в лимфоузлах, т.е. в 2/3 случаев выполнение расширенного этапа операций нецелесообразно [5]. Уменьшение объема хирургического вмешательства без ущерба его радикальности позволяет минимизировать число осложнений [6]. Этот факт в сочетании с пожилым возрастом больных и часто встречающейся у них выраженной сопутствующей патологией служит основанием для разработки индивидуальных подходов к выбору лечебной тактики. Для оценки распространенности опухоли применялись разнообразные методики. Однако пальпация пахово-бедренных лимфоузлов, пожалуй, самый простой и дешевый способ определения их статуса, имеет ряд ограничений. Метод может быть недостаточно эффективен у пациенток с ожирением, при метастазах малого диаметра, в случаях расположения лимфоузлов глубоко в жировой клетчатке. Диагностику могут затруднять рубцовые изменения тканей, развившиеся вследствие перенесенных ранее хирургических вмешательств. Частота ошибочных заключений варьирует в пределах 25%. Даже у опытных онкологов при интраоперационном исследовании предсказательная ценность положительного и отрицательного тестов составляет всего 56 и 89% [7, 8].
Ультразвуковое исследование (УЗИ) является безопасным неинвазивным методом, который широко применяется в том числе для диагностики метастатического поражения при опухолях головы, шеи, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей и других локализаций. Чувствительность УЗИ варьирует от 67 до 95% в зависимости от параметров диагностики (диаметры короткой и длинной оси, форма, васкуляризация, эхогенность) [9]. Пожалуй, более точные результаты должно давать сочетание УЗИ с тонкоигольной биопсией. По данным Е.С. Moskovic и соавт., данная комбинация позволяет определить наличие метастазов в лимфатических узлах в подавляющем большинстве случаев [9]. Ложноотрицательный результат достоверно чаще встречался в группе пациентов, где размер метастаза не превышал 3 мм (2 ложных результата из 40 наблюдений) [10].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) наряду с компьютерной томографией (КТ) в настоящее время наиболее часто используется при планировании лечения онкологических больных ввиду более высокой точности. В ретроспективном исследовании S. Bipat и соавт. 60 пациентов подверглись МРТ с целью оценки статуса регионарных лимфоузлов. Снимки оценивали 2 независимых рентгенолога, не имеющих информации о клиническом статусе больных и интраоперационных находках. Оба специалиста выявили метастазы в 12 из 23 случаев, таким образом, чувствительность составила 52%. Из 96 негативных ЛУ 14 и 11 были ошибочно приняты за позитивные, соответственно специфичность составила 85 и 89% соответственно [10].
Наряду с описанными выше способами диагностики широкое распространение получила методика определения сигнальных лимфатических узлов (СЛУ), частота использования которой за последние 10 лет увеличилась с 17% в 2006 г. до 39,1% в 2015 г. Из 2273 пациентов с РВ 27,2% (n=618) подверглись данной процедуре [12]. Считается, что термин "сигнальный лимфатический узел" первым использовал Ramon M. Cabanas в 1960-х гг. [12]. В своей работе он изучал метастатическое поражение ЛУ при раке полового члена и заметил, что ЛУ, расположенный на 4,5 см латеральнее лонного бугорка, чаще всего поражался первым. R.M. Cabanas обозначал СЛУ как анатомически ближайший к опухоли. D.L. Morton в своих работах учитывал физиологию лимфатической системы, т.е. пути лимфооттока [13]. Почти одновременно в 1960 г. Е.А. Gould и соавт. описали понятие СЛУ при раке паращитовидной железы. ЛУ, расположенный в устье передней и задней лицевой вены, исследовали интраоперационно. В случае метастатического поражения выполняли радикальную шейную лимфодиссекцию [14]. Суть метода определения СЛУ заключается в идентификации первого ЛУ на пути лимфооттока от опухоли с определением в нем опухолевых клеток (см. рисунок). При этом возможно как изолированное использование веществ для идентификации СЛУ, так и их комбинация. По данным работ М. Hassanzade и соавт., С. Meads и соавт., наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладает комбинация 2 маркеров - голубого красителя и технеция-99 (99mTc) [15, 16]. С. Meads и соавт. опубликовали метаанализ, в который вошли 29 исследований и 1779 больных РВ. Наилучшую чувствительность показала комбинация маркеров 99mTc + голубой краситель - 97,7 [95% доверительный интервал (ДИ) 96,6-98,5] по сравнению с голубым красителем - 68,7% (95% ДИ 63,1-74,0) или 99mTc - 94,0% (95% ДИ 90,5-96,4) [16].
&hide_Cookie=yes)
М. Hassanzade и соавт. представили крупный метаанализ, в который вошли 48 исследований и 1948 пациентов. Авторы установили, что размер опухоли влияет на точность определения СЛУ. Чувствительность при опухолях <4 см была выше, чем при опухолях >4 см (93-95% ДИ 87-97 и 86-95% ДИ 77-93 соответственно). Также в обзоре Hassanzade было показано влияние локализации опухоли (менее и более 2 см от срединной линии) и наличие пальпируемых или увеличенных ЛУ на частоту выявления СЛУ. Сводные данные представлены в таблице [15].
&hide_Cookie=yes)
Не менее крупный анализ чувствительности и специфичности различных методов был опубликован Т.А. Lawrie и соавт. в 2014 г. В базу данных вошли 34 исследования, включающие 1614 женщин. Наилучшая чувствительность наблюдалась в группе больных, где использовалась комбинация голубого красителя с 99mTc - составила 98% по сравнению с 82% для голубого красителя и 96% для 99mTc. Суммарная специфичность для всех методик не превысила 95%. Таким образом, применение комбинированного способа определения СЛУ может избавить от необходимости выполнения пахово-бедренной лимфодиссекции в 70% случаев раннего РВ [17].
Безусловная целесообразность использования метода доказана в исследовании GROINSS-V (G ROnigen INternational Study on Sentinel nodes in Vulvar cancer), где были проанализированы ранние и отдаленные результаты лечения. В исследовании приняли участие 276 женщин, отобранных по следующим критериям: начальный РВ, размер опухоли до 4 см, отсутствие метастазов в СЛУ, монофокальная опухоль. Рецидив в паховых ЛУ был зарегистрирован в 2,3% исследований с медианой наблюдения 35 мес. Ложноотрицательные результаты составили 5,9% (4,6% для пациентов с одним опухолевым очагом). Послеоперационные осложнения также различались в группе пациентов, подвергшихся только удалению СЛУ, по сравнению с группой, в которой пациентам была выполнена пахово-бедренная лимфодиссекция (при наличии метастазов в СЛУ): несостоятельность операционной раны - 11,7% против 34,0%, целлюлит - 4,5% против 21,3%, рожистое воспаление -0,4% против 16,2%, лимфедема - 1,9% против 25,2% [6].
В отечественной литературе мы не встретили публикаций, посвященных исследованию СЛУ у больных РВ.
Материал и методы
Нами проанализировано 39 случаев определения СЛУ при РВ FIGO I. Средний возраст на момент установки диагноза составил 75 лет. Большинство женщин имели сопутствующую патологию. Закономерно в данной возрастной группе чаще встречались заболевания сердечно-сосудистой системы, в частности гипертонической болезнью страдали 89,5% (n=34), хронической сердечной недостаточностью -19% (n=7), ишемической болезнью сердца - 39,5% (n=15) пациентов. В значительной степени осложняли течение послеоперационного периода сахарный диабет и ожирение, выявленные у 52,6% (n=20) и 15% (n=6) больных соответственно. Следует отметить, что все вышеперечисленные заболевания были диагностированы у 15% пациенток (n=6).
Нарушение мозгового кровообращения в анамнезе описано у 13% (n=5) больных. Патология дыхательной системы в ряде случаев послужила сдерживающим фактором при выборе объема операции. Чаще остальных встречалась хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - 11% (n=4).
Относительным противопоказанием к хирургическому лечению можно считать наличие у больной эрозивного гастрита, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК). По нашим наблюдениям, данная патология определялась у 18% (n=7) наблюдаемых и в ряде случаев послужила причиной для временного отказа от вмешательства. Все пациенты после проведения гастропротек-тивной, антисекреторной терапии были успешно прооперированы.
Болезни почек представлены хроническим пиелонефритом вне обострения (7%), который не влиял на оказание специализированной помощи.
Заболевания щитовидной железы отмечались в 5% (n=2) случаев. Одной пациентке после консультации эндокринолога и оценки гормонального статуса потребовалось лечение по поводу узлового токсического зоба. Данная патология привела к отсрочке хирургического вмешательства на 1 мес, однако длительная терапия не вызвала прогрессирования заболевания.
Средний возраст менархе составил 13,8 лет, менопаузы - 50 лет. На момент установки диагноза медиана менопаузы была 22 года.
Среди заболеваний женской репродуктивной системы наиболее часто встречались миома матки (18,4%), воспаления придатков (10,5%),
Из фоновых заболеваний вульвы в равной степени чаще встречались лейкоплакия и крауроз вульвы - 10,5 и 10,5% соответственно. Несмотря на то что РВ, как правило, сопровождается клиническими проявлениями уже с момента манифестации, средняя продолжительность жалоб до момента обращения к врачу составила 31 мес. Больные чаще жаловались на боль (94,7%), зуд (84,2%), наличие пальпируемой опухоли в области промежности (100%).
Распределение по стадиям составило: Ia - 21% (n=8), Ib -79% (n=31). Регионарные ЛУ, оцененные при клиническом обследовании и по данным УЗИ и МРТ, на момент постановки диагноза были интактны. Все пациенты имели плоскоклеточный РВ. Опухоли с мультифокальным ростом в исследование не включали.
За 3 ч до операции пациентку на лежачей каталке транспортировали в комнату ожидания на территории лаборатории изотопных методов диагностики. Для сцинтиграфии СЛУ применяли препарат 99mTc Технефит с диаметром частиц от 200 до 1000 нм. Разведение препарата проводили за 10-20 мин до начала введения. Во флакон с Технефитом добавляли 500-800 МБк элюата 99mTc и физиологический раствор в объеме 3 мл. Измерение активности раствора проводили на дозкалибраторах РИС-А1 (НТЦ "Амплитуда", Россия) или PET-Dose (Comecer, Италия). После приготовления радиоактивного фармакологического препарата (РФП) флакон энергично встряхивали в течение 10 мин. За 30 мин до начала сканирования 99mTc вводили на глубину 1-2 мм перитуморально в 4 точках (на 12, 3, 6, 9 ч условного циферблата) 80-120 МБк РФП в суммарном объеме 1,0 мл. Сканирование выполняли на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе E.Cam (Siemens, Германия) в статическом режиме в течение 5 мин в двух проекциях (прямой и боковой). При этом пациент мог находиться как в вертикальном положении, так и горизонтально вплотную к детектору. Критерии определения СЛУ:
1) визуализирована сцинтиграфическая дорожка от места опухоли к ЛУ;
2) ближайший ЛУ от опухоли.
При отсутствии изображения ЛУ выполняли дополнительные сканирования через 60, 90, 120 мин после введения 99mTc.
В операционной первым этапом удаляли опухоль посредством вульвэктомии, подразумевающей удаление вульвы с подкожной жировой клетчаткой в пределах здоровых тканей до уровня фасции. Отступ от макроскопически определяемой границы здоровой ткани во всех случаях составлял не менее 1 см. Следует отметить, что этот этап необходимо выполнять до поиска СЛУ, так как опухоль, содержащая 99mTc, создает радиационный фон, препятствуя определению локализации ЛУ. Для увеличения точности кожу в паховых областях рассекали на глубину 1-3 мм над выявленным при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), СЛУ. Интраоперационно поиск СЛУ выполняли с помощью прибора Gamma Finder II (W.O.M., Германия) в стандартном режиме. Локализованный ЛУ удаляли и отправляли на срочное гистологическое исследование. В случае определения нескольких ЛУ с одной стороны сигнальным считался узел, расположенный ближе к опухоли. Анализировали замороженные срезы, окрашенные гематоксилином и эозином.
Первой группе пациентов (n=7) после детекции и гистологического исследования СЛУ выполняли паховобедренную лимфодиссекцию. По результатам окончательного гистологического исследования метастазы в остальных ЛУ не выявлены. В дальнейшем ЛУ удаляли лишь при выявлении вторичного поражения в СЛУ.
Результаты
По результатам сцинтиграфического исследования (СИ) один или более СЛУ определялись в 97% (n=38). В 1 случае СЛУ не обнаружены, этой пациентке выполнена лимфодиссекция, она исключена из дальнейшего исследования. Двусторонней визуализации удалось добиться в 21% случаев (n=8). Из них у 6 пациентов опухоль локализовалась центрально (в 2 случаях был вовлечен клитор). Накопление РФП с одной стороны определялось у 79% больных (n=30). При латеральном расположении определяется четкая взаимосвязь стороны локализации опухоли и СЛУ. Так, с одноименной стороны лимфатический дренаж осуществляли в 34% (n=13) наблюдений, с противоположной - в 15,7% (n=6). С двух сторон СЛУ были обнаружены у 5% (n=2) пациенток.
У 44% (n=17) больных опухоль располагалась срединно (ближе 1 см от средней линии) либо вовлекала структуры промежности с обеих сторон. Частота двусторонней детекции в данной группе составила 35,3% (n=6). В остальных случаях СЛУ были обнаружены лишь с одной стороны практически в одинаковом соотношении: слева - в 35,3% (n=6), справа - в 29,4% (n=5) случаев.
Средняя продолжительность вульвэктомии составила 34 мин, в то время как расширенная вульвэктомия длилась 86 мин.
При анализе замороженных срезов метастазы выявлены у 9 (23,6%) больных. Данной группе выполнена расширенная пахово-бедренная лимфодиссекция. Вторичное поражение СЛУ во всех случаях подтверждено окончательным гистологическим исследованием. В 2 случаях интраоперационно метастазы были определены с одной стороны, в то время как в окончательном ответе обнаружены билатерально. Чувствительность срочного гистологического исследования составила 94,7%. Все пациентки с вторичным поражением ЛУ имели следующие характеристики опухоли: размер >2 см, инвазия >5 мм.
Из осложнений в послеоперационном периоде наиболее часто встречались несостоятельность послеоперационной раны, лимфорея, лимфостаз. Заживление вульвы per prima наблюдалось в 52,6% (n=24), вторичным натяжением - в 47,4% (n=14) случаев.
В группе пациентов с лимфодиссекцией несостоятельность швов оказалась ожидаемо высокой и составила 34,2%. К данному осложнению приводила выраженная лимфорея, которая развивалась, несмотря на все профилактические мероприятия. В свою очередь значительно увеличивались сроки пребывания в стационаре. Особенно это характерно для женщин с отягощенным соматическим статусом (ожирение, сахарный диабет).
Все пациентки состояли под наблюдением от 1 года до 5 лет. На момент написания статьи у одной больной зарегистрирован рецидив в паховой области. Диагноз установлен по данным УЗИ через 1 год после операции. На момент первичного лечения при сцинтиграфическом исследовании накопление РФП определялось билатерально. Интраоперационно также были локализованы и удалены СЛУ с обеих сторон. При срочном гистологическом исследовании метастазы в СЛУ не обнаружены, в то время как в окончательном исследовании выявлен микрометастаз опухоли на стороне поражения. Тогда было решено оставить больную под тщательным наблюдением. Лечение рецидива включало повторное хирургическое вмешательство в оптимальном объеме - пахово-бедренная лимфодиссекция слева и послеоперационный курс лучевой терапии.
Обсуждение
Одним из крупнейших исследований, оценивающих роль исследования СЛУ у больных РВ, можно считать GRIONSS-V-I (377 пациентов). В 67,1% случаев СЛУ были негативными и в 32,9% обнаружены метастазы. По результатам наблюдения в течение 105 мес анализу подверглись 140 больных. Среди пациентов с негативными СЛУ частота изолированных рецидивов в паховых ЛУ 2,5%, все они были диагностированы в течение 16 мес после первичной операции. Среди пациентов, изначально имевших метастазы в СЛУ, частота изолированных рецидивов составила 8,0%. Также показаны хорошие результаты по выживаемости. 5- и 10-летняя выживаемость в группе с негативными СЛУ оказалась существенно выше, нежели в группе, где в СЛУ были выявлены метастазы, 81,2 против 61,3% и 68,6 против 43,6% [18].
В рамках анализа технологий, применяемых в здравоохранении Канады, С.J. Reade и соавт. [19] проанализировали частоту рецидивов при отсутствии метастазов в СЛУ. В анализ вошли 11 исследований и 591 пациент. Частота рецидивов в паховых ЛУ при отсутствии опухоли в СЛУ варьировала от 3,6 до 22%. Однако следует отметить, что не все исследования имели высокий качественный уровень. Длительность наблюдения также была разной, но в большинстве случаев превышала 2 года. Для сравнения: в анализе Европейского общества онкогинекологов (13 исследований и 1077 пациентов) частота рецидивов в паховых ЛУ после первичной лимфодиссекции не превысила 4,3%, а период наблюдения оказался больше по сравнению с исследованиями, где выполнялась биопсия СЛУ.
В нашем исследовании рецидив в паховых ЛУ зарегистрирован в 1 наблюдении, что соответствует 2,6% и коррелирует с данным приведенных выше исследований.
В связи с распространенностью сопутствующей патологии в старших возрастных группах крайне важно взвешенно подходить к расширению объема хирургического вмешательства.
Заключение
Точная оценка статуса регионарных ЛУ при РВ является первостепенной задачей при планировании лечения. Ошибочные результаты могут привести к неоправданному расширению объема операции, что неизбежно ведет к увеличению числа осложнений. Используемые на сегодняшний день в практике способы лучевой диагностики не обладают высокой чувствительностью и специфичностью, в то время как метод определения СЛУ показывает самую высокую точность. Методика превосходит все известные на сегодняшний день способы оценки статуса регионарных ЛУ и по праву может быть рекомендована для рутинного применения.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Максимов С.Я., Ильин А.А. Сбор и обработка материала - Соболев И.В., Рейес Сантьяго Д.К., Зыков Е.М. Статистическая обработка данных - Вышинская Е.А., Зыков Е.М. Написание текста - Ильин А.А. Редактирование - Хаджимба А.С.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.