Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ведении беременности

• Карева Елена Николаевна
• Зорина Лариса Анатольевна
• Судницына Мария Викторовна

Резюме

Ключевые слова:фолаты, фолиевая кислота, беременные, новорожденные, патологии развития, патологии беременных

Фолиевая кислота, или витамин В₉, присутствует в составе синтетических поливитаминных комплексов. Биологически активной формой фолиевой кислоты (коферментом) является ее дважды восстановленная форма - тетрагидрофолат (ТГФ). Взаимопревращения различных форм тетрагидрофолата, а также их образование и распад представлены на рисунке.

Недостаточная активность ТГФ-зависимых ферментов может приводить к накоплению таких промежуточных метаболитов, как гомоцистеин [1], формиминоглутамат [2], а также к снижению концентрации в клетке таких жизненно важных метаболитов, как нуклеотиды.

N⁵, N¹⁰-метилентетрагидрофолат и N¹⁰-формилтетрагидрофолат непосредственно участвуют в реакциях синтеза нуклеотидов de novo, необходимых для синтеза молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). При недостаточной концентрации нуклеотидов в клетке этот процесс нарушается. Например, при недостатке тимина в ДНК начинает встраиваться урацил, в норме в молекулах ДНК не присутствующий. Это активирует системы репарации и приводит к разрывам в молекуле ДНК [3, 4]. Очевидно, что при этом прежде всего страдают развивающиеся организмы (эмбрион), а у взрослых - те ткани, в которых происходит активное деление клеток, такие как костный мозг (анемия).

На рисунке показано, что непротеиногенная аминокислота гомоцистеин способна превращаться в метионин под действием фермента метионинсинтазы (метилтетра-гидрофолат-гомоцистеин-трансметилазы), которому для активности необходимы такие кофакторы, как кобаламин (витамин В₁₂). При недостатке витамина В₁₂ активность метионинсинтазы снижается и большая часть метаболически активного фолата улавливается в форме метилтетрагидрофолата, который не участвует ни в одной реакции, кроме синтеза метионина [5]. В результате этого уменьшается количество других биологически активных форм фолата в организме и, как следствие, проявляются симптомы недостатка витамина В₉. Описанная ситуация приводит к развитию редкого заболевания - пернициозной (мегалобластной) анемии, когда в результате недостатка витамина В₁₂ наблюдается нарушение кроветворения [5, 6].

Фермент MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) помогает превратить гомоцистеин в метионин. Один из наиболее распространенных полиморфизмов (генетических вариаций) у людей - генетическая мутация этого фермента, так называемый полиморфизм MTHFR 677 C→T. [Это значит, что нуклеотид цитозин (C) в позиции 677-го гена, ответственного за метаболизм гомоцистеина, заменяется тимидином.]

Этот полиморфизм 677 C→T очень распространен. До 44% представителей белой и азиатской расы являются носителями как минимум одной копии этого мутировавшего гена. Однако в нашей стране скрининг генетической мутации - полиморфизма 677 C→T на уровне стандартов не проводят. Таким образом, невозможно определить активность MTHFR и решить, как корригировать процесс метилирования у пациента: приемом только фолиевой кислоты или фолиевой кислоты + метилтетрагидрофолата.

Основные причины дефицита фолатов:

1) недостаточное потребление продуктов с высоким содержанием фолатов;

2) увеличение потребности в фолатах (беременность, особенно многоплодная, лактация);

3) нарушение фармакокинетики/метаболизма фолатов: полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла, алкоголизм, ожирение, заболевания желудочно-кишечного тракта со снижением всасывания фолатов, ятрогенные причины: прием противоэпилептических или нестероидных противовоспалительных препаратов в высоких дозах (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и ацетаминофен) и др.

Фолиевая кислота не синтезируется в организме человека, не удивительно, что целый ряд патологических состояний связан с дефицитом этого витамина. Наиболее уязвимы к дефициту фолатов беременные женщины (повышен риск развития предэклампсии и анемии) и их новорожденные дети с высоким риском выявления дефектов развития (сердце, нервная трубка и др.).

Патологии беременных, ассоциированные с дефицитом фолатов: невынашивание, преждевременные роды, преэклампсия, анемия.

Невынашивание беременности, отслойка плаценты, повышение риска развития преэклампсии, преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела (<1500 г) имеют тесную связь с повышенным уровнем в крови пациенток гомоцистеина (>9 мкмоль/л), который, как было сказано выше, появляется при дефиците фолатов. Гомоцистеин в свою очередь участвует в нарушении микроциркуляции, микротромбообразовании, развитии эндотелиоза, нарушении пролиферации ворсин хориона и формирования плаценты, гестоза, фетоплацентарной недостаточности - как результат, повышается риск невынашивания беременности, задержки роста плода, преэклампсии и отслойки плаценты [7].

Патологии новорожденных, ассоциированные с дефицитом фолатов: задержка внутриутробного развития, малый вес при рождении, пороки развития.

Дефицит фолатов крайне опасен для тканей развивающегося эмбриона, поскольку безошибочная репликация молекул ДНК необходима для полноценного внутриутробного развития плода и профилактики пороков развития. Существуют данные, свидетельствующие о корреляции между генетическим полиморфизмом ферментов, вовлеченных в метаболические превращения между различными формами ТГФ, и возникновением врожденных дефектов развития. Например, замена одной аминокислоты аргинин 653 на глутамин в трифункциональном ферменте, совмещающем N¹⁰-формил-ТГФ-синтетазную, N⁵,N¹⁰-метилен-ТГФ-дегидрогеназную и циклогидролазную активность, приводящая к дестабилизации фермента, коррелирует с развитием врожденных дефектов нервной трубки плода (ДНТ) [8] и врожденных пороков сердца [9]. Мутация в гене, кодирующем N⁵,N¹⁰-метилентетрагидрофолатредуктазу (замена аланина 222 на валин), также приводит к увеличению риска развития врожденных ДНТ плода [10].

Достаточная концентрация фолатов у женщин для рождения здорового ребенка в популяции встречается всего у 13% людей [11], поэтому беременным женщинам необходима дотация фолатов. Назначение фолиевой кислоты является стандартным компонентом антенатальной помощи в Соединенных Штатах Америки (США) и Канаде. К примеру, национальные инициативы в области общественного здравоохранения, обеспечившие обогащение муки фолиевой кислотой в этих странах, оказались эффективными для статистически значимого снижения распространенности патологий внутриутробного развития плода [12]. К сожалению, в 19 странах Европы, как показано в обсервационном исследовании [13], не выявлено снижения распространенности ДНТ в период между 1991 и 2011 г., несмотря на имеющиеся клинические рекомендации, направленные на добавление в рацион беременных фолиевой кислоты и широкое индивидуальное применение фолатов.

Учитывая особенности фармакокинетики витамина В₉, оптимальными сроками начала подготовки к будущей беременности являются 8-12 нед до зачатия. Всемирная организация здравоохранения для беременных женщин рекомендует прием 400 мкг/сут фолиевой кислоты на протяжении всей беременности и до 3 мес после родов. Служба общественного здравоохранения США и Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют то же для всех женщин детородного возраста (15-45 лет) для профилактики ДНТ [14].

Вышеприведенные данные свидетельствуют о необходимости достаточного поступления в организм фолиевой кислоты с пищей, а также о необходимости неограниченного взаимного перехода между различными формами тетрагидрофолата, продиктованного нуждами клетки и обеспечиваемого соответствующими ферментами. В связи с этим назначение врачами только N⁵-метилтетрагидрофолата как основного и единственного источника фолиевой кислоты вызывает сомнения. Проблема состоит в том, что в отличие от многочисленных производных этого соединения N⁵-метил-тетрагидрофолат является единственным интермедиатом, не способным включаться ни в какие иные реакции, кроме синтеза метионина. Введение N⁵-метилтетрагидрофолата в состав поливитаминов или иных витаминных комплексов, безусловно, может решить проблему недостаточной активности N⁵,N¹⁰-метилентетрагидрофолатредуктазы с учетом генетических аберраций, однако остальным многочисленным и чрезвычайно важным реакциям (синтез пуринов и дезок-ситимидилата, превращения серина, глицина, гистидина) необходимы другие производные этого кофермента, доступность которых будет зависеть от скорости синтеза метионина. В этой связи N⁵-метилтетрагидрофолат не может рассматриваться как единственный источник фолиевой кислоты. Поэтому при отсутствии генетического скрининга активности MTHFR необходимо включать в рацион беременных саму фолиевую кислоту в количестве не менее 50% суточной дозы фолатов (200 мкг) и N⁵-метилтетрагидрофолата в указанной в утвержденных клинических рекомендациях дозе.

Следует учитывать, что монопрепараты фолатов проигрывают комбинациям витаминов и минералов. В частности, соотношение доз принимаемых фолата и витамина В₁₂ имеет принципиальное значение для функционирования обоих [15].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects // J. Inherit. Metab. Dis. 2011. Vol. 34, N 1. P. 75-81.

2. Rosenauerova-Ostra A., Hilgertova J., Sonka J. Urinary formiminoglu-tamate in man. Normal values related to sex and age. Effects of low calorie intake and alcohol consumption // Clin. Chim. Acta. 1976. Vol. 73, N 1. P. 39-43.

3. Blount B.C. et al. Folate deficiency causes uracil misincorporation into human DNA and chromosome breakage: implications for cancer and neuronal damage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94, N 7. P. 32903295.

4. Fenech M. Folate (vitamin B9) and vitamin B12 and their function in the maintenance of nuclear and mitochondrial genome integrity // Mutat. Res. (Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis). 2012. Vol. 733, N 1-2. P. 21-33.

5. Hoffbrand A.V., Jackson B.F. Correction of the DNA synthesis defect in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: evidence in favour of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia in vitamin B12 deficiency // Br. J. Haematol. 1993. Vol. 83, N 4. P. 643-647.

6. Palmer A.M., Kamynina E., Field M.S., Stover P.J. Folate rescues vitamin B12 depletion-induced inhibition of nuclear thymidylate biosynthesis and genome instability // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, N 20. P. E4095-E4102.

7. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности // Мед. совет, 2015. № 9. С. 92-99.

8. Brody L.C. et al. A polymorphism, R653Q, in the trifunctional enzyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase/formyltetrahydrofolate synthetase is a maternal genetic risk factor for neural tube defects: report of the Birth Defects Research Group // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 71, N 5. P. 1207-1215.

9. Christensen K.E. et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects // Hum. Mutat. 2009. Vol. 30, N 2. P. 212-220.

10. Shields D.C. et al. The "thermolabile" variant of methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother // Am. J. Hum. Genet. 1999. Vol. 64, N 4. P. 1045-1055.

11. Fekete K., Berti C., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation // Nutr. J. 2012. Vol. 11. P. 75-86.

12. De Wals P., Tairou F., Van Allen M.I. et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357, N 2. P. 135-142.

13. Khoshnood B., Loane M., de Walle H. et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study // BMJ. 2015. Vol. 351. Article ID h5949.

14. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150, N 9. P. 626-631.

15. Castano E., Pinunuri R., Hirsch S., Ronco A.M. Folate and pregnancy, current concepts: it is required folic acid supplementation? // Rev. Chil. Pediatr. 2017. Vol. 88, N 2. P. 199-206. doi: 10.4067/S0370-41062017000200001.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)