По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2012 г. 270 358 смертей в глобальном масштабе были связаны с врожденными аномалиями в течение первых 28 дней жизни (3,3 случая смерти на 1000 живорождений). При этом чаще всего отмечались дефекты нервной трубки плода (ДНТ), достигая 68% среди всех видов аномалий в некоторых странах [1-3]. Согласно данным, опубликованным экспертной группой ВОЗ в 2014 г., смертность вследствие врожденных аномалий развития в разных странах из расчета на 100 тыс. населения колеблется от 19,62 (Ангола) до 0,75 (Люксембург), составляя 6,63 в России [4]. Врожденные аномалии определяют высокую частоту заболеваемости в данной категории пациентов, способствуя долговременной инвалидности, которая оказывает воздействие на отдельных лиц, семью, общество.
Доказано, что одним из важнейших факторов, ответственных за возникновение врожденных пороков развития и анеуплоидий, является дефицит фолиевой кислоты во время беременности [5-10].
Изучение роли фолиевой кислоты в развитии различных видов ВПР проводилось с прошлого века, а с 1990-х гг. этот вопрос уже не подвергается сомнению [11]. Фолаты - группа соединений, которые являются солями фолиевой кислоты (птероилглутаминовая кислота, фолацин), представляет собой комплекс из трех составляющих - птеридина, парааминобензойной и глутаминовой кислот. Остатков глутамата, соединенных через γ-карбоксильную группу, может быть разное количество. Фолаты, содержащиеся в натуральных пищевых продуктах, имеют форму птероилполиглутамата, в то время как собственно фолиевая кислота - синтетическое органическое вещество, которое входит в состав поливитаминных комплексов - птероилмоноглутамат [12]. Экзогенные фолаты, источниками которых являются продукты растительного и животного происхождения, представляют собой полиглутаматы: молекулы, состоящие из птероидной кислоты и нескольких остатков глутаминовой кислоты. Основным источником экзогенных фолатов (часто обозначаемых как витамин В9) являются продукты питания: чечевица, репа, спаржа, брокколи, свекла, тыква, фасоль, арахис, а также говяжья печень, яичный желток, молоко и т.д. [13]. Организм человека продуцирует также эндогенные фолаты, синтез которых происходит в тонком и толстом кишечнике при участии кишечной палочки, однако доля их незначительна и абсолютно не достаточна для обеспечения организма. Большая часть витамина В9 утилизируется непосредственно микрофлорой кишечника, который является ответственным за процессы абсорбции.
Oднo из производныхх тетрагидрофолата (ТГФ - 5,10-мeтилентeтрагидрoфoлат) - идет на биoсинтeз нуклeoтидов, необхoдимых для пoстроения РНК и ДНК. Другое прoиз-водноe - 5-метилтетрафoлат - является необходимым источником метильных групп для прeвращeния тoксичнoгo гoмoцистeина в нeзаменимyю аминокислоту мeтиoнин. Метильные группы перенoсятся нa B12, который зaтем отдает их гoмoцистeину, образуя мeтионин с помощью фeрментa метиoнин-синтазы редуктазы (MCP). Витамин B12 считается итинным кaтaлизатopoм этого прoцеccа. Пpи дeфиците витамина B12 peaкция превpaщeния гoмoцистеина в метиoнин нарушается и возникает внутриклеточный дефицит витамина B9, хотя и в клетке, и в крови его (в виде метил-ТГФК) может быть много. Такое явление получило название "ловушка для фолата" или "метильная ловушка". При дефиците B12 клеточные фолаты превращаются в полиглутаматную форму и становятся неспособными к дальнейшему метаболизму, вследствие чего нарушается биосинтез пурина, пиримидина. Клетки начинают испытывать псевдодефицит фолатов: в них есть фолаты, но в той форме, которую невозможно использовать для биосинтеза пурина и пиримидина. При нарастании подобных нарушений прекращаются также биосинтез ДНК, и клеточное деление, как если бы в клетках был истинный дефицит фолатов. Увеличение поступления экзогенных фолатов нисколько не способствует нормализации этого процесса, а, наоборот, может провоцировать прогрессирование патологических реакций.
Таким образом, фолатный цикл - сложный каскадный процесс, ключевую роль в котором играют метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) и МСР. Благодаря МТГФР происходит утилизация гомоцистеина, который в норме присутствует в организме в очень небольших количествах, в больших концентрациях является клеточным токсином, вызывая целый ряд патологических процессов на клеточном и тканевом уровне. Метионин - незаменимая аминокислота, которая выступает донором метильных групп для ДНК, белков и липидов. Реакции метилирования с участием метионина обеспечивают защиту ДНК от мутаций и нормализацию работы генетического аппарата, синтез ферментов в клетке и других белковых молекул. Образующиеся в процессе фолатного цикла 5-метилтетрагидрофолаты (5-МТГФ) поступают сначала в капиллярное сплетение ворсинки, а затем в печень через воротную вену, где и депонируются в виде полиглутаматов [14, 15].
Иначе говоря, дефицит фолатов (истинный или ложный), а также цианокобаламина приводит к нарушению реметилирования гомоцистеина и сопровождается развитием гипергомоцистеинемии [16]. Нормальные концентрации гомоцистеина варьируют от 5 до 15 мкмоль/л. Повышение концентрации гомоцистеина до 15-25 мкмоль/л классифицируется как легкая гипергомоцистеинемия, а тяжелая гипергомоцистеинемия - при концентрации >100 мкмоль/л. Эндотелиальные клетки особенно чувствительны к повышению уровня гомоцистеина [17, 18]. Гомоцистеин негативно влияет на сосудистую стенку, поскольку, разрыхляя ее поверхность, создает условия для привлечения в места повреждения эндотелия липопротеидов низкой плотности и солей кальция, возникновения атеросклеротических бляшек. Гипергомоцистеинемия вызывает метилизацию ДНК и окислительный стресс, оказывает повреждающее действие на нервные клетки и митохондрии, повышает риск развития тромбозов, оказывает выраженный цитотоксический эффект, приводит к гибели клеток [19].
Дефицит фолатов и связанная с ним гипергомоцистеинемия сопряжены с высокой частотой неопластических процессов, сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых катастроф, тяжелым течением сахарного диабета, внутрисосудистого свертывания крови, нарушениями когнитивной функции и развитием болезни Альцгеймера, анемических состояний, тяжелыми осложнениями беременности, нарушениями развития детей [20].
Усиление процессов тромбообразования в результате повреждения эндотелия сосудистой стенки крайне негативно сказывается на течении беременности. Тромбообразование в сосудах хориона или плаценты обусловливает невынашивание беременности, развитие гипертензивных синдромов, плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты [21], микросомии, аномалии развития плода, чаще всего ДНТ плода [22-31]. Факт, что недостаток фолатов приводит к дефектам нервной трубки - анэнцефалии, энцефалоцеле и spina bifida, сегодня является неоспоримым, однако перечисленные виды врожденной патологии являются далеко не единственным последствием фолат-дефицита. Дефицит фолатов приводит к нарушению расхождения хромосом, что повышает риск хромосомных аберраций у плода. В результате снижения концентрации активных форм фолатов повышается риск возникновения различных аномалий конечностей, ушей, мочевыделительной системы, расщелины верхнего нёба, микроцефалии, омфало-целе, врожденных пороков сердца [32, 33], задержки физического и психического развития ребенка [34].
Исследования, направленные на определение количества потребляемых фолатов, показали, что в европейских популяциях среднее потребление фолатов колеблется от 180 до 280 мкг/сут [23, 35-37]. Согласно данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, уточненная физиологическая потребность в фолатах:
■ для взрослых составляет 400 мкг/сут (верхний допустимый уровень потребления - не более 1000 мкг/сут);
■ для детей - от 50 до 400 мкг/сут [39].
Учитывая важнейшую роль фолатов в обеспечении жизнедеятельности основных систем организма, в мире применяются определенные стратегии коррекции фолатного статуса у населения для профилактики метаболических нарушений. Основные пути коррекции фолатного статуса: 1) увеличение в рационе продуктов, содержащих естественные фолаты; 2) повышение содержания природных фолатов в принимаемой пище (фортификация пищевых продуктов); 3) прием синтетической фолиевой кислоты. В Европе рекомендации по увеличению уровня фолиевой кислоты путем добровольных добавок и фортификации пищи предложены в 90-х годах прошлого века. С этой целью в некоторых странах приняты целевые программы достижения адекватного фолатного статуса у женщин детородного возраста за счет потребления овощей, фруктов и обогащенных фолатами продуктов питания, а также за счет приема синтетической фолиевой кислоты в качестве стратегии снижения риска развития осложнений при беременности [39-41]. В Канаде, начиная с января 1998 г., мука и макароны были обогащены фолиевой кислотой, чтобы помочь предотвратить развитие дефектов нервной трубки у плода. Стратегия фортификации продуктов питания фолиевой кислотой в Канаде привела к сокращению аномалий у плода на 46% за 1991-1999 гг. [42].
В Европе фортификация пищи не была реализована, тем не менее предпринимались значительные усилия по информированию населения. В результате преконцепционного использования фолиевой кислоты частота врожденных дефектов, таких как расщелины нёба, дефекты верхних конечностей и дефекты мочеполовой системы, снизилась.
Согласно данным литературы, дополнительный прием фолатов снижает частоту развития порока нервной трубки на 70-75%, а также позволяет нормализовать гематологические показатели, снизить риск кровотечений и осложненного течения беременности [43].
Вместе с тем существует мнение, что использование фортифицированных продуктов питания может привести к передозировке синтетической фолиевой кислоты [21, 44], способствовать замедлению метаболизма фолатов, вызывать дефицит активных эндогенных фолатов: гораздо более эффективным в плане снижения частоты возникновения ДНТ плода и осложненного течения беременности является назначение препаратов фолиевой кислоты в прегравидарном периоде, а также в ранние сроки беременности.
Чрезвычайно важно, чтобы женщины детородного возраста достигли адекватного статуса фолатов за счет потребления овощей, фруктов и обогащенных зерновых продуктов, а также использовали синтетическую фолиевую кислоту в форме дополнения в качестве стратегии снижения риска. Применение прегравидарной дотации фолиевой кислоты женщинам и мужчинам репродуктивного возраста представляет собой возможный резерв для снижения показателя смертности от ВПР.
Во время беременности и в период лактации потребность в фолиевой кислоте повышается сначала в связи с ростом и развитием внутриутробного плода, а затем лактации, потому что во время кормления грудью фолиевая кислота выделяется с грудным молоком, и одновременно должны быть восстановлены потери, отмечавшиеся во время беременности.
Согласно протоколу ВОЗ [2], фолиевая кислота (ФК) в дозе 400 мкг (0,4 мг) должна назначаться всем беременным независимо от возраста и так рано, как это возможно. При этом прием ФК рекомендуется продолжать в течение всей беременности: "поскольку нервная трубка закрывается к 28-му дню беременности, когда беременность не может быть обнаружена, добавление фолиевой кислоты после первого месяца беременности не предотвратит дефекты нервной трубки, однако это будет способствовать другим аспектам здоровья матери и плода".
Силами экспертов Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) России в 2016 г. подготовлен клинический протокол "Прегравидарная подготовка" [45]. Протокол разработан с учетом порядков оказания медицинской помощи, стандартов медицинской помощи Минздрава России, однако носит рекомендательный характер, поскольку имеет статус федеральных клинических рекомендаций. Тем не менее этот документ имеет важное значение для клинической практики, поскольку является основой для выбора направлений дальнейших исследований в этой области, развития дискуссий и разработки федеральных клинических рекомендаций с учетом новых данных. Изучение существующих отечественных и зарубежных рекомендаций по профилактике дефицита фолатов показало, что для эффективной коррекции фолатного цикла необходимо применение их в виде мультивитаминной саплементации. При этом включение витаминов B6 и В12, является обязательным, поскольку оба необходимы для полноценного функционирования фолатного цикла [46, 47].
Одним из самых значимых выводов проведенных исследований является то, что "мы вмешиваемся слишком поздно": хотя микронутриенты при беременности принимают практически все беременные в России, треть из них начинают прием микронутриентов со II триместра беременности. И только десятая часть женщин получает микронутриентную поддержку на этапе планирования беременности, когда есть действительная возможность повлиять на процессы формирования осевого комплекса зачатков органов и предотвратить развитие ДНТ плода. Коррекция этой ситуации в России - резерв для улучшения показателей здоровья населения в целом, повышения качества жизни и улучшения демографической ситуации в стране.
Условно выделены 3 группы риска фолат-зависимых аномалий развития плода [45, 48, 49].
I. Группа низкого риска ДНТ и фолат-зависимых аномалий развития:
■ женщины и их партнеры, не имеющие в персональном или семейном анамнезе рисков фолат-зависимых врожденных дефектов, т.е. исключен умеренный и высокий риск (факторы перечислены ниже).
II. Группа умеренного риска. В эту группу отнесены женщины (или их партнеры), для которых верно одно или несколько из следующих утверждений.
■ Наличие фолат-зависимых аномалий развития [дефекты развития сердца, конечностей, мочевых путей, орофациальные дефекты, врожденная гидроцефалия (но не ДНТ)] в персональном или семейном анамнезе.
■ Случаи ДНТ в семейном анамнезе - у родственников I-II степени родства.
■ Наличие у матери сахарного диабета (тип 1 или 2) с вторичным тератогенным риском для плода.
■ Прием препаратов с тератогенным действием (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, метотрексат, триамтерен, триметоприм, колестирамин и др.).
■ Наличие у матери мальабсорбции вследствие медицинских или хирургических причин, приводящей к снижению концентрации фолатов в эритроцитах (болезнь Крона, целиакия, желудочное анастомозирование, выраженные заболевания печени, диализ, алкоголизм).
■ Алиментарные ограничения, в том числе недостаточное потребление свежих фруктов и овощей.
■ Ожирение (ИМТ >30 кг/м2)
III. Группа высокого риска. К ней относят женщин при наличии у них самих или их партнеров ДНТ в персональном анамнезе либо при выявлении ДНТ во время предыдущих беременностей [30, 45].
В зависимости от степени риска авторы рекомендуют дифференцированный подход к назначению фолиевой кислоты для женщин на этапе планирования и во время беременности. Так, женщинам из группы низкого риска рекомендуют принимать не менее 400 мкг фолатов в сутки на протяжении 2-3 мес до зачатия, а также в течение всей беременности , 4-6 нед после родов либо в течение всего периода кормления грудью.
Женщинам с умеренным риском рекомендовано назначать 1000 мкг фолиевой кислоты в сутки (от 400 до 1000 мкг) в течение 3 мес до зачатия, затем в течение всей беременности и 4-6 нед после родов (либо в течение всего периода кормления грудью). При высоком риске возникновения ДНТ и других фолат-зависимых аномалий развития рекомендуют прием 4000 мкг фолатов в сутки по меньшей мере за 3 мес до зачатия и до 12 нед беременности. Начиная с 12 нед беременности и затем в течение последующих ее сроков, 4-6 нед после родов (либо в течение всего периода кормления грудью) рекомендована ежедневная мультивитаминная саплементация с содержанием фолиевой кислоты 400-1000 мкг [30, 42, 45]. При этом около 800 мкг фолатов должно поступать в организм из мультивитаминного комплекса, а остальное количество - из монопрепарата синтетической фолиевой кислоты. Анализ фундаментальных, экспериментальных и клинических исследований показал, что на риск ВПР влияет не только дефицит фолатов и витамина В12, но и витамина С, никотиновой кислоты, биотина [50]. Согласно рекомендациям, отраженным в клиническом протоколе МАРС, дотация фолатов необходима даже на фоне полноценного питания [36].
Вместе с тем, учитывая возможные мутации МТГФР 677ТТ, приводящие к нарушению фолатного цикла, возможность развития так называемой фолатной ловушки при недостатке В12 и В6, длительное применение, а также назначение чрезмерных доз ФК как на этапе планирования, так и во время беременности, может быть не всегда обоснованным [33].
Для восполнения дефицита витаминов, коррекции фолатного статуса при беременности в РФ применяется целый ряд эффективных средств, различных по составу и дозировкам (лекарственные средства, биологически активные добавки, функциональные продукты питания). Предпочтение отдается поливитаминным комплексам, содержащим в своем составе метафолин [51, 52].
Метафолин представляет собой активную форму синтетической фолиевой кислоты 5-МТГФ (L-метилфолат), которая отличается от 5-ТГФ наличием ионов Ca7+ и аналогично эндогенному 5-ТГФ является акцептором одноуглеродных групп. Особенностями метафолина является то, что для его абсорбции участие ферментативных систем кишечника, в том числе фермента МТГФР, не обязательно. Он непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах - репликации ДНК и циклах метилирования. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что метафолин поэтому более эффективен у женщин с полиморфизмом MTHFR, чем фолиевая кислота [53, 54], так как его прием восполняет дефицит эндогенного 5-МТГФ, возникающий у лиц с дефектом МТНРК. Кроме того, при применении витаминно-минерального комплекса (ВМК), содержащего метафолин, со II триместра у женщин с низкими показателями ЭФР (эпидермальный фактор роста) и ТФР-β2 (трансформирующий фактор роста β2) выявлено, что у пациенток, принимавших метафолин, реже развивалась преэклампсия (регистрировались в основном легкие формы), плацентарная дисфункция, реже регистрировались осложнения во время родов, а также нарушения адаптации и заболевания у новорожденных [55-57]. Применение метафолина эффективно снижает уровень гомоцистеина и нормализует показатели коагулограммы, снижая риск развития акушерских и перинатальных осложений. Так, в группе пациенток, принимающих 5,8 мг фолиевой кислоты, уровень гомоцистеина не снижался, а, наоборот, имел тенденцию к повышению и к тому же в коагулограмме наблюдались признаки гиперкоагуляции, в то время как в группе беременных, которые получали 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина, уровень гомоцистеина снижался, приобретая нормальные значения [57, 58].
Спектр средств, предназначенных для коррекции фолатного статуса, представленных на фармацевтическом рынке РФ, чрезвычайно широк как по составу, так и по дозировкам ФК (от 400 до 5000 мкг).
В 2012 г. авторитетной группой исследователей был проведен фармакоэкономический анализ эффективности и доступности препаратов по цене. Согласно анализу, в группе наиболее эффективных средств, сопоставимых по качеству, дозировкам и цене, представлены Фемибион®Наталкер I и Фемибион®Наталкер II. Фармакоэкономический анализ проводился с учетом доз нутриентов, рекомендованных регламентирующими документами РФ. Для анализа статистических различий между стоимостью различных ВМК для беременных с последующим анализом метрических сгущений препараты этого назначения разделены на четыре ценовые группы: "бюджетные" (средняя стоимость суточной дозы менее 5 руб.), "эконом-1" (5-10 руб./сут), "эконом-2" (10-15 руб./сут) и препараты, позиционируемые как "премиум" (более 20 руб./сут). Выяснено, что несмотря на то что Фемибион®Наталкер I относится к группе "эконом-2" (10-15 руб./сут), а Фемибион®Наталкер II - к группе "премиум" (23-28 руб./сут), они имеют существенные преимущества. Фемибион I и Фемибион II содержат комбинацию фолиевой кислоты (400 мкг) и активного L-метилфолата (200 мкг), что позволяет проводить коррекцию фолатного статуса независимо от генотипа ферментных систем биотрансформации фолатов. Учитывая высокую распространенность генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла среди населения, применение комплекса, содержащего фолаты в биологически активной форме, является патогенетически и практически обоснованным.
Эта комбинация обеспечивает повышенную потребность и обеспечение необходимого уровня содержания фолатов в организме за достаточно короткое время. При этом удается избежать риска передозировки фолатов для той категории пациенток, у которых имеет место генетически детерминированная недостаточность ферментного звена фолатного цикла. Фемибион I предлагается для использования в качестве прегравидарной подготовки, а также в течение первых 12 нед беременности. Несмотря на то что препарат не входит в группу бюджетных, согласно приводимому исследованию, его оптимальное соотношение компонентов обеспечивает высокую эффективность и комплайентность пациенток к лечению, а затраты на профилактику ВПР в разы меньше, чем на прерывание беременности (в связи с диагностированным ВПР плода), и тем более на хирургическое устранение ВПР у ребенка и последующую реабилитацию [50]. Представляя собой многокомпонентный комплекс, Фемибион I содержит основные витамины и микроэлементы, оптимальное сочетание которых способствует скорейшему метаболизму и усвоению в организме на этапе прегравидарной подготовки, а также в ранние сроки беременности, когда происходит активное деление клеток, закладка тканей и органов.
Для применения с 13 нед беременности и до окончания периода лактации препаратом выбора является Фемибион®Наталкер II. Фемибион II разрешен для использования во время беременности, содержит сбалансированный комплекс витаминов и других веществ, в том числе докозагексаеновую кислоту (200 мг), необходимую для развития центральной нервной системы и зрения плода. Отсутствие ионов кальция позволяет применять Фемибион®Наталкер II в течение практически всей беременности без риска повышения возбудимости и сократимости миометрия, что приобретает особую актуальность при наличии отягощенного анамнеза и высокого риска невынашивания беременности (самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность).
К сожалению, в доступной нам литературе мы не нашли указаний на проведение многоцентровых рандомизированных исследований, свидетельствующих о снижении частоты ВПР плода, а также других осложнений гестационного процесса в результате приема фолиевой кислоты во время беременности в РФ. Остается нерешенным вопрос об определении индивидуальной потребности в дотации фолатов как на этапе преконцепционной подготовки, так и на последующих этапах, в зависимости от наличия факторов, определяющих недостаток фолатов в организме (генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR; дефицит фолиевой кислоты; дефицит витаминов В6 и В12). Ситуация осложняется тем, что спектр рекомендаций и средств коррекции очень широк, а дозы варьируют от 400 до 5000 мкг. Отсутствие федеральных клинических рекомендаций, регламентирующих применение синтетической фолиевой кислоты на этапе прегравидарной подготовки, а также после 12 нед беременности и в период лактации, не позволяет использовать все доступные резервы снижения перинатальных потерь и улучшения показателей здоровья населения России. Назрела потребность в изменении стратегических подходов к формированию здоровья населения страны путем создания четкого алгоритма коррекции фолатного (в числе прочих) статуса населения: у детей школьного и подросткового возраста, у женщин (и мужчин) детородного возраста на этапе прегравидарной подготовки. Коррекция фолатного статуса у пациентов в более позднем возрасте может способствовать увеличению продолжительности жизни населения, что соответствует основным направлениям развития России до 2024 г. [58]. Необходим федеральный документ, регламентирующий дотацию фолатов в бюджетных учреждениях здравоохранения РФ, на этапе планирования беременности, а также в течение всего процесса гестации и лактации, с конкретизацией категорий пациенток, доз, длительности применения и собственно, форм фолатов. Внедрение скрининга генетической несостоятельности ферментов фолатного цикла всем женщинам репродуктивного возраста наряду с перигравидарными дотациями фолатов, применение препаратов, содержащих в своем составе активные формы - метафолин, а также персонифицированный подход к подбору доз и длительности микронутриентной поддержки различным категориям пациентов позволит добиться не только снижения частоты ВПР плода и других осложнений беременности и родов, но и внесет свой вклад в обеспечение долговременного роста показателей здоровья и повышение качества жизни населения России.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.